Наши врачи написали статью о препарате, который найден у Валиевой. Вывод: его применение в спорте не имеет смысла

Решения по допинг-делу Камилы Валиевой ждать еще минимум пару месяцев, ориентировочный дедлайн – 8 августа. И за оставшееся время на итог может многое повлиять – например, новое исследование российских медиков и ученых.

Бывший врач сборной России по футболу Эдуард Безуглов (на фото ниже), врач олимпийской сборной России Андрей Жолинский, тренер по физподготовке футбольного ЦСКА Райланд Морганс, доцент кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им А.И. Евдокимова Олег Талибов и другие написали статью об использовании триметазидина (его и нашли у Валиевой) в спорте.

Она вышла на сайте medRxiv.org, называется «Применение триметазидина здоровыми людьми: систематический разбор».

Важная оговорка на старте статьи: это препринт, который никем не рецензировался. В материале Безуглова и соавторов сообщается о новых медицинских исследованиях, которые еще предстоит оценить, поэтому эти данные не следует использовать для клинической практики.

Цель: провести исследование с высоким методологическим качеством, в котором изучается влияние триметазидина (ТМЗ) на здоровых людей из общей популяции и спортсменов разного возраста.

Методы: источники включали статьи на английском языке, которые найдены по ключевым словам в базе данных PubMed и опубликованы до марта 2022 года. Первоначальный поиск по ключевому слову выявил 1164 публикации, потом отобрали 57 статей, из которых 4 соответствовали критериям включения.   Проанализированы 4 исследования, где изучается влияние триметазидина на здоровых людей. Они опубликованы в 1985, 1993, 2017 и 2019 годах – спортсмены не привлекались к участию в исследованиях.   Выводы: нет данных о положительном влиянии триметазидина на физическую работоспособность, восстановление или другие параметры здоровья у представителей общей популяции, в то время как его прием связан с развитием относительно частых побочных эффектов.

Ниже – перевод этой статьи.

Триметазидин изобрели почти 60 лет назад – им лечат стенокардию (и даже шум в ушах)

Современный спорт высших достижений предъявляет высокие требования к человеческому организму, что способствует регулярному внедрению новых методов и веществ, направленных на повышение физической работоспособности и послетренировочное восстановление.

Один из наиболее распространенных методов повышения спортивных результатов – прием различных фармакологических веществ, биологически активных добавок и нутрицевтиков.

Различные данные свидетельствуют о том, что большинство (40-100%) спортсменов высокой квалификации используют или употребляли биологически активные добавки к пище. Более того, элитные спортсмены чаще используют пищевые добавки, чем их неэлитные коллеги.

Среднее количество используемых пищевых добавок составляет от 1,7 до 3,4 на одного спортсмена в течение всего соревновательного сезона.

Существуют проверенные вещества, которые положительно влияют на различные аспекты физической работоспособности, однако существует связь с риском для здоровья. В первую очередь это относится к методам и веществам, включенным в запрещенный список WADA. Чтобы попасть туда, метод или вещество должны удовлетворять минимум двум из трех критериев:

• потенциальное улучшение спортивных результатов;

• потенциальный риск для здоровья;

• нарушение спортивного духа.

Запрещенный список WADA содержит более 20 классов методов и веществ, и только 6 из них положительно влияют на физическую работоспособность. Это анаболические средства, гормоны роста, стимуляторы, бета-агонисты, модуляторы андрогенных рецепторов и некоторые метаболические препараты.

По данным Heuberger et al., триметазидин (или ТМЗ) – одно из веществ, эффективность которого у здоровых людей не доказана, хотя он включен в класс гормонов и модуляторов метаболизма S4, который в основном назначают для лечения стенокардии.

Триметазидин разработан в 1963 году компанией Servier, сейчас существует более 30 коммерческих наименований. Препарат ТМЗ выпускается в капсулах или таблетках с мгновенным или пролонгированным высвобождением. Количество ТМЗ в одной лекарственной единице колеблется от 15 до 80 мг.

Действие триметазидина заключается в частичном ингибировании бета-окисления жирных кислот путем селективного ингибирования фермента 3-кетоацил-КоА-тиолазы в митохондриях кардиомиоцитов, что приводит к усилению окисления глюкозы и ускорению гликолиза при окислении глюкозы.

Считается, что этот механизм защищает миокард от ишемии и повреждения клеток продуктами перекисного окисления липидов. В большинстве стран ТМЗ используется для стабилизации стенокардии в качестве комбинированной терапии и вторичного лечения. В других странах ТМЗ также зарегистрирован для лечения хориоретинальных сосудистых нарушений и шума в ушах.

Следует отметить, что эти показания отозваны Министерством здравоохранения Франции в 2011 году и Европейским агентством по лекарственным средствам в 2012 году из-за плохого профиля переносимости.

Препарат запретили только в 2014-м. Доказательств его эффективности нет, но первыми на нем поймали спортсменов из циклических видов

Несмотря на то, что ТМЗ известен уже несколько десятилетий, он назван запрещенным веществом для соревнований (стимуляторы класса S6) только с 1 января 2014 года и запрещен с 1 января 2015 года (гормоны и метаболические модуляторы класса S4).

Первыми спортсменами, отстраненными за использование ТМЗ, стали украинская лыжница Марина Лисогор и китайский пловец Сунь Ян, то есть спортсмены из циклических видов.

Кроме того в недавно опубликованной научной литературе (до 2020-го) ни одно исследование не продемонстрировало эффективность ТМЗ в отношении какого-либо аспекта физической работоспособности или восстановления после упражнений у здоровых людей из населения в целом.

Учитывая отсутствие эмпирических данных, с научной и практической точки зрения было бы интересно изучить исследования высокого методологического качества, оценивающие влияние ТМЗ на здоровых представителей населения в целом и спортсменов разного уровня.

Еще одной целью исследования является определение диапазона и частоты побочных эффектов после введения ТМЗ.

Исследований проводилось мало, и никто не оценивал влияние ТМЗ на физические параметры

Четыре работы, опубликованные в 1985, 1993, 2017 и 2019 годах, изучали влияние ТМЗ на здоровых добровольцев, не являющихся элитными спортсменами. И только два были рандомизированными контролируемыми испытаниями, то есть исследованиями высокого методологического качества. Наши результаты выявили только четыре исследования использования ТМЗ у здоровых людей, представляющих население в целом.

В трех исследованиях период для использования ТМЗ был коротким (5, 7 и 20 дней), в то время как в четвертом исследовании триметазидин вводили субъектам через забор крови. Ни в одном исследовании не изучались люди в конкретных условиях (элитные спортсмены, военнослужащие, артисты балета и прочие), что свидетельствует об отсутствии поддержки ТМЗ в таких условиях.

Исследовали 39 рандомизированных добровольцев, которым вводили 20 мг ТМЗ или плацебо три раза в день (20 и 19 субъектов соответственно) в течение двух недель после лечения, а также исследовали ряд кардиореспираторных параметров.

После резкого перепада высот (с 400 м над уровнем моря до 3400 м над уровнем моря без акклиматизации) межгрупповых различий обнаружено не было, хотя показатели кардиореспираторной системы в группе ТМЗ достоверно превышали показатели группы плацебо.

Несмотря на эти явные различия, эти данные плохо применимы к спортивной деятельности, за исключением, возможно, горных видов спорта. Частично это можно объяснить и связать с климатическими условиями высоты, поскольку в таких условиях не проводятся тренировки и соревнования, за исключением некоторых экстремальных видов спорта.

Включение тренировок и проживания на высоте 2000-2500 м в программы подготовки спортсменов с целью создать условия для подготовки мышц, сердечно-сосудистой системы и крови в условиях относительного дефицита кислорода может оказаться полезным. Кроме того применение ТМЗ снижает вклад относительной гипоксии и смягчает высотные эффекты.

Еще три исследования, выполненные на здоровых людях, не имели прямого отношения к анализу функциональных показателей и не могли служить надежным источником информации об эффективности ТМЗ. В первом исследовании (Al-Kuraishy HM et al, 2017) определили влияние пятидневного приема ТМЗ на психомоторные реакции.

Авторы продемонстрировали, что такой режим дозирования может улучшить психомоторную активность и бдительность у нормальных здоровых добровольцев за счет улучшения времени реакции и критической частоты слияния мельканий.

Во втором исследовании (Maridonneau-Parini I et al, 1985) семь добровольцев принимали ТМЗ в течение семи дней и выявили снижение показателей, характеризующих тяжесть повреждения эритроцитов продуктами перекисного окисления. Однако функциональные параметры здесь не оценивались.

В третьем исследовании (Devynck MA et al., 1993) дополняли триметазидин в кровь, ранее взятую у здоровых добровольцев и больных артериальной гипертензией. Эффекты ТМЗ in vitro проявлялись в АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и активности аденилатциклазы, которые не представляли собой проанализированные функциональные параметры.

У триметазидина около 5% побочных эффектов: тошнота, жар, диарея – возможно даже нарушение походки

Важные вопросы при назначении любого фармакологического вещества – безопасность и переносимость. Согласно рекомендациям FDA (Управлению по контрою качества пищевых продуктов и лекарств), все побочные эффекты можно классифицировать как очень частые, частые, нечастые, редкие и очень редкие.

Частота побочных эффектов составляет от 1 до 10 случаев на 100 введений, и это считается обычным явлением. В нашем исследовании изучались только испытания высокого методологического качества, в которых сообщалось о частоте побочных эффектов при клиническом применении ТМЗ у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В трех крупнейших исследованиях по оценке эффективности ТМЗ (2026 пациентов) сообщалось только о 5% (101 пациент) с неблагоприятными эффектами.

Наиболее частые описанные побочные эффекты включали тошноту или рвоту (1,73%), сухость во рту или приливы жара (0,74%), головную боль (0,64%), диарею или вздутие живота (0,35%), нарушения сна (0,30%), слабость или утомляемость. (0,25%). Дальнейшие исследования сообщали о паркинсонизме, треморе и нарушении походки во время введения ТМЗ.

Основной источник ТМЗ в спорте – загрязненные БАДы

Безопасность любых пищевых добавок и лекарств, используемых элитными спортсменами, имеет решающее значение. Поскольку ТМЗ запрещен и его обнаружение сопровождается дисквалификацией до 4 лет, это существенная проблема.

По имеющимся данным, контаминация (загрязнение) биологически активных добавок и нутрицевтиков запрещенными веществами, не указанными на этикетке, обычное явление. Показатель колеблется от 12 до 58%.

38% пищевых добавок, купленных в интернете (21 бренд в 17 интернет-магазинах), содержали незадекларированные запрещенные вещества: анаболические стероиды и модуляторы метаболизма, обнаружение которых в проверенном образце наказывается отстранением (2-4 года).

Возможно загрязнение запрещенными веществами любого пищевого продукта или аккредитованного WADA лекарства.

Информация о контаминации продуктов питания и разрешенных лекарственных средств запрещенными веществами, приводящая к неблагоприятным результатам анализа, немногочисленна и в основном ограничивается такими веществами, как анаболические агенты (кленбутерол, экзогенные анаболические стероиды и SARM) и диуретики.

Что касается других запрещенных веществ, то здесь описаны лишь единичные случаи, и вряд ли это количество сильно возрастет. Например, ранее сообщалось о случаях заражения пищевых продуктов фуросемидом и летрозолом, когда спортсмены избегали дисквалификации или наказание смягчалось.

Иногда в препаратах, разрешенных для спортсменов, обнаруживались запрещенные вещества, не указанные на этикетке. Такой случай описан в 2016 году: покрытие ибупрофена, нестероидного противовоспалительного препарата, содержало следовые количества запрещенного вещества, диуретика гидрохлоротиазида, что привело к дисциплинарному разбирательству. В итоге спортсмена оправдали.

Есть два задокументированных случая, когда ТМЗ загрязнил биологически активную добавку и поливитаминный комплекс. В 2016 году американскую пловчиху Мэдисон Кокс дисквалифицировали на два года за допинг.

Положительный тест на ТМЗ взят во внесоревновательный период. Комиссия по слушаниям Международной федерации плавания (FINA) оставила санкции в силе, поскольку Кокс не указала вероятный источник этого вещества в своей пробе. Однако позже ей удалось доказать, что в ее витаминно-минеральном комплексе содержится ТМЗ, и CAS сократил ее двухлетнюю дисквалификацию до шести месяцев.

Кроме того На Олимпиаде-2018 ТМЗ обнаружен в допинг-пробе российской бобслеистки Надежды Сергеевой. Ее олимпийские результаты аннулированы, и она дисквалифицирована на 8 месяцев.

Позже ей удалось доказать, что аминокислота метионин, разрешенное лекарство, которое она употребляла, содержала следовые количества ТМЗ, и поэтому она неосознанно проглотила это запрещенное вещество.

На этикетке препарата на сообщалось о наличии ТМЗ. Поэтому в октябре 2018-го CAS подтвердил, что спортсменка употребила запрещенное вещество не по своей воле, и разрешил ей соревноваться.

Почти никто не употреблял препарат даже до его запрета

Наконец, следует подчеркнуть, что обнаружение ТМЗ в допинг-тестах в настоящее время является исключительным, и большинство случаев касается спортсменов, занимающихся циклическими видами.

Так, согласно отчету WADA за 2019 год, ТМЗ обнаружили только в 5 случаях из 362. Это всего лишь 1% задокументированных случаев, отнесенных к классу гормонов и модуляторов метаболизма S4, в который входит ТМЗ.

Кроме того вещества этого класса (тамоксифен, мельдоний и кломифен) в 2019 году найдены в допинг-тестах 80, 79 и 73 раза соответственно. Более того, следует отметить, что наш поиск не выявил испытаний, в которых изучалось влияние ТМЗ на какие-либо параметры здоровья или физической работоспособности у людей старше 18 лет.

Учитывая ограниченное практическое применение ТМЗ еще до его запрета (0,1% – 0,23% от общего числа анализов допинг-проб в антидопинговых лабораториях Варшавы и Кельна до 2010 года), справедливо сделать вывод, что применение ТМЗ всегда было ограниченным.

Важно отметить, что для спортсменов, которые проходят регулярное тестирование, принимать ТМЗ курсом крайне сложно, так как они должны регулярно обновлять систему АДАМС с указанием своего местоположения и всегда доступны для тестирования.

Кроме того поскольку порог измерения ТМЗ в моче составляет 0,5 нг/мл в лабораториях, аккредитованных WADA, и эта концентрация определяется в течение как минимум пяти дней даже после однократного применения, преднамеренное введение ТМЗ спортсменами совершенно необоснованно и связано с чрезвычайно высокими рисками долгосрочного отстранения.

Вывод: применение ТМЗ в спорте не имеет смысла

Вместе с отсутствием эмпирических научных данных, подтверждающих эффективность ТМЗ у здоровых людей в качестве фармакологического средства для улучшения толерантности к физической нагрузке, это позволяет сделать вывод о нецелесообразности употребления ТМЗ.

В заключение в этом систематическом обзоре сделаны следующие выводы:

• нет доказательств в пользу применения ТМЗ с целью улучшения каких-либо параметров физической работоспособности или восстановления после тренировки у здоровых лиц из населения в целом и спортсменов;

• распространенность применения ТМЗ – даже до его запрета – незначительна и ограничивается спортсменами из циклических видов;

• ни в одном из опубликованных исследований ТМЗ не изучались дети и подростки до 18 лет;

• введение ТМЗ может привести к развитию побочных эффектов (до 5%), в том числе связанных с нарушением координации и потерей точности движений.